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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。大海（夏雨 饰）自内地来台观光，意外迷路脱团，热情的台湾人小杰（房祖名 饰）意外与大海结识，两人热情相约环岛旅行，然而事实并非如此单纯？两人的相遇是否根本就是刻意安排好的？一连串有趣、意外、紧张的事件发生，两人渐渐发现，原来各自都有一个任务在身，两人的力量是互相扶持？还是只是带赛彼此？两人是否能顺利交差？还是Mission impossible ?。